Den ghanesiske kantspiller Abdul Fatawu scorede hattrick, mens Wilfred Ndidi og Jamie Vardy lavede et enkelt mål hver.
Med resultatet har Leicester brug for en enkelt sejr i de sidste to kampe for at være sikker på oprykning.
Både Mads Hermansen og Jannik Vestergaard startede inde for Leicester, der har fem point ned til tredjepladsen.
Første- og andenpladsen i Championship er sikret direkte oprykning. Tredje-, Fjerde-, femte- og sjettepladsen spiller playoff om den sidste oprykningsplads.
Nederlaget betyder, at Southampton ikke kan opnå direkte oprykning til Premier League.
I stedet skal klubben satse på at rykke op via playoff.
Playoff-finalen i Championship er blevet beskrevet som fodboldsportens vigtigste kamp, da vinderen med oprykning til Premier League som minimum er sikret tv-penge for et beløb, der svarer til omkring 800 millioner kroner.
Leicester har i næsten hele sæsonen virket stensikker på at rykke op.
Men med tre nederlag i løbet af den seneste måned var der opstået spekulation om, hvorvidt klubben kunne gå hele vejen.
Leicester skal møde Preston på udebane i næste kamp og Blackburn på hjemmebane i den sidste.
Preston indfinder sig i skrivende stund på en tiendeplads, mens Blackburn ligger på 19.-pladsen.
Leeds har på andenpladsen fire point op til Leicester. Ipswich, der ligger på tredjepladsen og har en kamp i hånden, er fem point bag topholdet.
Leicester, Leeds og Southampton rykkede alle tre ned fra Premier League i sidste sæson.