Værterne fra Holland møder Kroatien i Rotterdam onsdag i den første semifinale, mens Spanien og Italien tørner sammen i Enschede torsdag forud for søndagens finale.
Ingen af de "sidste fire" har vundet et trofæ i over et årti, bortset fra Italien - selvom EM 2020-mestrene har masser at bevise, efter at de ikke kvalificerede sig til VM i 2022.
Den toårige turnering begyndte i 2018 og gav de europæiske nationer mere konkurrenceprægede kampe i stedet for internationale venskabskampe, hvor de fire gruppevindere fra det stærkeste "A"-niveau når frem til de sidste fire.
Holland var kvartfinalister i Qatar, og deres seneste succes kom ved EM i 1988.
"Vi kan skrive historie," sagde træner Ronald Koeman til journalisterne lørdag.
"Det handlede altid om et EM eller VM, men nu er Nations League kommet til."
"De taler stadig om 1988, hvor der var otte hold (med i turneringen, red.). Det siger det hele."
Koeman stod ved roret, da Holland sluttede på andenpladsen efter Portugal i den første Nations League-finale i 2019.
Træneren, som senere forlod holdet for at tage over i Barcelona, men vendte tilbage i januar, håber, at hjemmebanefordelen kan skubbe hans hold videre.
"Spillerne presser sig selv og præsterer bedre som et hold," siger Koeman til UEFA.
Holland vandt over Belgien, Polen og Wales i gruppe A4 og nåede dermed finalen.
I vejen for dem står et Kroatien-hold, som beviste deres værd ved VM ved at slå favoritterne fra Brasilien ud og i sidste ende slutte på tredjepladsen.
For nogle spillere, heriblandt Real Madrids midtbanemaestro Luka Modric, repræsenterer turneringen en af de sidste chancer for at vinde sølvtøj af højeste karat på internationalt niveau - noget Kroatien aldrig har formået.
"Det ville være fænomenalt at vinde Nations League og snuppe et trofæ til Kroatien," siger angriberen Andrej Kramaric til UEFA.
"For en række af os ældre spillere virker det som en stor chance for at markere vores internationale karriere med et trofæ."
Kroatien slog Frankrig i Paris på deres vej til at toppe Gruppe A1, hvor de også sluttede foran Danmark og Østrig.
Både Holland og Zlatko Dalics Kroatien må undvære vigtige forsvarsspillere på grund af skader, idet Matthijs de Ligt og Josko Gvardiol er ude.
Middelhavs-derby
Spanien sluttede på andenpladsen efter Frankrig ved slutrunden i 2021 og slog Italien i den første kamp.
Holdene har mødt hinanden flere gange på store scener, bl.a. i EM-semifinalen i 2020, hvor Italien gik videre efter straffesparkskonkurrence, inden de slog England og løftede trofæet.
Sidste gang Spanien vandt et trofæ var ved EM i 2012, hvor de slog Italien 4-0 i finalen.
Luis de la Fuentes hold ankommer til turneringen under pres efter et 2-0-nederlag mod Skotland i marts i kvalifikationen til EM 2024.
Træneren var en overraskende erstatning for Luis Enrique, efter at Spanien blev slået ud af VM af Marokko i ottendedelsfinalen.
Målmand Unai Simon fortæller, at Spaniens spillestil ikke havde ændret sig så meget under De la Fuente.
"Vi går lidt mere direkte til værks, men generelt har det ikke ændret sig meget," sagde Simon på en pressekonference mandag.
"Der er områder, der ændrer sig, og det skal vi tilpasse os (men, red.) vi har nøgleelementerne, og med dem vil vi gå hele vejen mod Italien."
Spanien nåede de sidste fire under Luis Enrique ved at besejre Portugal, Schweiz og Tjekkiet i Gruppe A2.
Italiens landstræner Roberto Mancini har indkaldt fem Inter Milan-spillere til slutrunden, som ankommer efter at være blevet nummer to i Champions League-finalen.
Rodri, som scorede sejrsmålet for Manchester City i Istanbul, er en del af Spaniens trup.
Efter at have misset VM giver slutrunden Italien endnu en chance for at vise musklerne.
Mancini siger, at Nations League-kampagnen gav ham mulighed for at se på nogle af landets nye stjerner, herunder Giacomo Raspadori fra Napoli og Leeds' Wilfried Gnonto.
"Det er en fornøjelse for mig at lade disse unge drenge spille i så højt profilerede kampe," siger han til UEFA.
"Det har helt sikkert hjulpet dem med at vokse, at de har spillet på så højt et niveau."