Simon Kjær spillede hele kampen i det centrale forsvar for Milan, og han var med til at skaffe en tomålsføring inden returkampen i Prag i næste uge.
Et rødt kort efter 26 minutter til Slavia Prags forsvarsspiller El Hadji Malick Diouf gjorde opgaven noget vanskeligere for tjekkerne.
Efter 34 minutter scorede Milan-angriberen Olivier Giroud, da franskmand dukkede op ved bageste stolpe efter et oplæg fra Rafael Leao.
Trods en mand i undertal udlignede Slavia Prags David Doudera til 1-1 to minutter senere.
Men Milan slog til to gange før pausen.
Først scorede midtbanespilleren Tijjani Reijnders til 2-1 for Milan, og i første halvlegs tillægstid øgede midtbanekollegaen Ruben Loftus-Cheek til 3-1.
I anden halvleg lykkedes det endnu en gang Slavia Prag at score trods en mand mindre på banen. Det var Ivan Schranz, der reducerede til 2-3 efter 65 minutter.
Milan pressede på for endnu en scoring, og den kom kort før tid, da Christian Pulisic scorede til slutresultatet 4-2.
Tidligere torsdag vandt AS Roma hjemme 4-0 over Brighton, og det ligner dermed en formssag for Daniele De Rossis tropper i returkampen i England.
Rasmus Nissen Kristensen var ikke med i truppen for romerne.
Italiensk fodbold havde i det hele taget en god europæisk aften, da også Fiorentina vandt i Conference League.
Fiorentina var tilmed bagud både 1-2 og 2-3 ude mod israelske Maccabi Haifa. Fiorentina vandt på et 4-3-mål af indskiftede Antonín Barák fem minutter inde i kampens tillægstid.
Den danske målmand Oliver Christensen var ude af truppen med en skade for Fiorentina.