Efter at have ført på mål af Sergio Ramos og Youssef En-Nesyri, blev Sevilla-wingen Lucas Ocampos udvist for to advarsler på fire minutter, og det åbnede døren for PSV's comeback.
Det hollandske hold lukkede munden på Sevillas Ramon Sanchez-Pizjuan-stadion, da Ismael Saibari scorede for gæsterne, og Nemanja Gudelj sendte bolden i eget net.
Den amerikanske angriber Ricardo Pepi headede sejrsmålet ind i overtiden og gjorde dermed en ende på Sevillas håb om at nå ottendedelsfinalerne.
PSV's sejr efterlader dem på andenpladsen, et point efter gruppe B's førerhold Arsenal, som møder Lens, nummer tre, senere onsdag.
De syvdobbelte Europa League-vindere fra Sevilla kan stadig kvalificere sig til netop den turnering, hvis Arsenal slår Lens, og Sevilla gør det samme i den sidste gruppekamp.
Sevilla har ikke vundet en eneste kamp under træner Diego Alonso i Champions League eller La Liga - de har lidt fire nederlag og spillet fire uafgjort, siden han tog over i oktober.
Aftenen begyndte ellers glimrende for Sevilla.
Ramos startede sin 141. Champions League-kamp, og overhalede dermed Manchester United-legenden Ryan Giggs på niendepladsen på alle tiders liste over CL-kampe.
Den 37-årige midterforsvarer fejrede det med en scoring fra tæt hold, efter at Ivan Rakitics frispark havde fundet vej til ham på bagerste stolpe.
Det var Ramos' første mål for Sevilla, efter han skiftede fra Paris Saint-Germain til sin tidligere klub denne sommer.
Føringen var blot belønningen for en stærk start af Sevilla, og de fortsatte med at dominere kampen, hvor Djibril Sow scorede kampens andet mål, men det blev annulleret for hands tidligere i opgøret.
En-Nesyri headede på overliggeren før pausen, da Alonsos hold spillede med en selvtillid, de ikke har vist i de seneste uger.
Den marokkanske angriber scorede Sevillas andet mål tidligt i anden halvleg med en flot flugter over målmand Walter, Benitez efter at have løbet på Marcos Acunas lange bold.
Sevilla var på vej frem, men wingen Ocampos fik gult to gange på fire minutter, den anden gang for at have slået Yorbe Vertessen, hvilket gav PSV fornyet håb.
To minutter senere bragte Saibari dem tilbage i kampen med en spektakulær helflugter på Sergino Dest's indlæg, og værterne var i tovene.
Vertessen fremtvang udligningen med sit indlæg, som Gudelj klodset drejede i eget net, og værterne kæmpede for et point, mens uret tikkede ned.
Det kunne de ikke engang, da den 20-årige angriber Pepis hovedstød efter Vertessens indlæg beseglede deres skæbne.